Aciclovir 109

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El tratamiento del herpes simple gingivoestomatitis con aciclovir en niños: un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo Jacob Amir. director, un hospital de día, Liora Harel. médico de alto nivel a, Zehava Smetana. b director, Itzhak Varsano. director de ca Unidad de Pediatría de Atención Ambulatoria, Golda Centro Médico, Hospital Hasharon, Petaj Tikva, Israel b Laboratorio Central de Virología, Chaim Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel Departamento de Pediatría C c, Schneider Childrens Medical Centre de Israel, Petaj Tikva, Israel correspondencia a: Dr. J Departamento de pediatría C, Schneider Childrens Medical Centre de Israel, Petaj Tikva, Israel Amir. hshmuelypost. tau. ac. il aceptado el 10 de abril de 1997 Resumen Objetivos: Analizar la eficacia de la suspensión de aciclovir para el tratamiento de la gingivoestomatitis herpética en los niños pequeños. Diseño: estudio aleatorizado controlado con placebo, doble ciego. Marco: Día unidad de cuidados de un hospital pediátrico de tercer nivel. Sujetos: 72 niños de 1-6 años con manifestaciones clínicas de la gingivoestomatitis que duran menos de 72 horas 61 niños con cultivos positivos para el virus del herpes simple terminado el estudio. Principales medidas de resultados: Duración de las lesiones orales, fiebre, dificultad para comer y beber, y la diseminación viral. Intervención: Aciclovir suspensión de 15 mg / kg cinco veces al día durante siete días, o placebo. Resultados: Los niños que recibieron aciclovir presentaban lesiones orales durante un período más corto que los niños que recibieron placebo (mediana 4 V 10 días (diferencia 6 días, 95; intervalo de confianza 4,0 a 8,0)) y la desaparición temprana de los siguientes signos y síntomas: fiebre (1 v 3 días (2 días, 0,8 a 3,2)) lesiones extraorales (lesiones alrededor de la boca, pero fuera de la cavidad oral) (0 v 5,5 días (5,5 días, 1,3 a 4,7)) dificultades para comer (4 V 7 días (3 días, 1.31 y 4,69)) y beber dificultades (3 V 6 días (3 días, de 1,1 a 4,9)). diseminación viral fue significativamente menor en el grupo tratado con aciclovir (1 v 5 días (4 días, 2,9 a 5,1)). Conclusiones: El tratamiento con aciclovir oral para la gingivoestomatitis herpética, comenzaron en los primeros tres días de aparición, acorta la duración de todas las manifestaciones clínicas y la infectividad de los niños afectados. Se necesitan más estudios para evaluar la dosis ideal y la duración del tratamiento. Mensajes clave herpética gingivoestomatitis es la manifestación más común clínico de la infección por el virus del herpes simple primaria en los niños pequeños Se estudió la eficacia de la suspensión de aciclovir oral en un estudio doble ciego controlado con placebo Todos los síntomas clínicos y la excreción del virus fueron más cortos en los niños que recibieron aciclovir que en los que recibieron el aciclovir con placebo fue muy eficaz en el tratamiento de niños con gingivoestomatitis herpética Introducción herpética gingivoestomatitis es la manifestación clínica más frecuente de la infección por virus del herpes simple primaria en los niños pequeños. A pesar de que es una enfermedad autolimitada, el curso general es de 10-14 días, y los niños experimentan una incomodidad extrema y se niegan a comer. Si, además, se niegan a beber a menudo tienen que ser ingresados ​​en el hospital para la rehidratación. aciclovir parenteral ha demostrado ser eficaz en infecciones por virus herpes simplex como la encefalitis, el herpes genital 1 primarios, 2 y herpes neonatorum.3 aciclovir oral se ha utilizado con éxito para tratar herpes4 genital 5 y herpes recurrentes labialis.6 Ningún estudio ha demostrado definitivamente , sin embargo, que el aciclovir oral es eficaz para gingivoestomatitis herpes primario. Los alentadores resultados han sido reportados en algunos estudios abiertos, 7 8 un pequeño estudio controlado, 9 y un ensayo profiláctico durante un brote en una comunidad.10 cerrado Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlados con placebo estudio fue diseñado para examinar la eficacia del aciclovir por vía oral suspensión para el tratamiento de la gingivoestomatitis herpética en los niños pequeños. Sujetos y métodos Temas todos los niños de 1-6 años de edad con manifestación clínica de la gingivoestomatitis que dura menos de 72 horas fueron identificados por su pediatra de primaria y se hace referencia a la unidad pediátrica de cuidado de día del Hospital Hasharon, Petaj Tikva, Israel. Niños atendidos en el servicio de urgencias del Hospital de Hasharon y el Centro Médico Infantil Schneider también fueron reclutados. Después de un hisopo de las lesiones orales para cultivos virales y sangre para realizar pruebas serológicas para el virus del herpes simple se obtuvieron, los niños fueron asignados al siguiente número de estudio disponibles mediante el uso de una tabla de números al azar con un tamaño de bloque de ocho. Los mismos números estaban en la suspensión o suspensión treatmentsaciclovir estudio placebo. Las botellas con placebo fueron idénticas a las botellas de aciclovir, y la suspensión eran exactamente lo mismo con un olor similar. El aciclovir se administró en una dosis de 15 mg / kg (0,375 ml / kg), cinco veces al día (hasta un máximo de 200 mg por dosis) por un período de siete días, y el placebo se administró en el mismo volumen , cinco veces al día. escrito el consentimiento informado se obtuvo de los padres, y el estudio fue aprobado por el comité de ética de los hospitales. En la evaluación de la matrícula (día 0), un historial médico fue tomada y examen físico. En la evaluación clínica, la fiebre, la gravedad de las lesiones orales, la presencia de lesiones cutáneas extraorales (lesiones alrededor de la boca, pero fuera de la cavidad bucal), babeo, y beber y dificultades para comer se indique lo contrario. Las lesiones orales se clasificaron como leves (hasta 10 lesiones en la lengua o la mucosa bucal), moderada (11 a 20 lesiones con inflamación de las encías) o grave (más del 20 lengua o las lesiones orales y lesiones de las encías). Beber y comer habilidades se clasificaron como normales, menos de lo normal, y el total de incapacidad para beber o comer. El examen clínico se repitió en los días 3, 6 y 8, el día después de terminar el tratamiento, y posteriormente cada dos o tres días si los síntomas persistieron. Los padres registraron los síntomas Childs, y se midió la temperatura rectal diariamente hasta que se obtuvo una lectura normal (38.0C) durante más de 24 horas. El cumplimiento se mide por el volumen de suspensión que queda en la botella. Un único investigador (JA) llevó a cabo una evaluación de seguimiento de todos los niños. Las investigaciones de laboratorio en el día 0, además de la cultura y las pruebas serológicas, se realizó un hemograma completo. Los cultivos virales se repitieron en cada visita hasta la desaparición completa de todas las lesiones orales o extraorales. Se obtuvo una segunda muestra para las pruebas serológicas para el virus del herpes simplex entre días 12 y día 16. Cultura de virus del herpes simple Los hisopos de cultivo se colocaron en 2 ml de medio de transporte, 11 y las muestras se enviaron inmediatamente en hielo para la Virología central laboratorio, Tel Hashomer, o se mantiene refrigerada durante la noche y enviado al día siguiente. El virus herpes simplex se aisló como se describe serotipificación previously.12 de virus del herpes simple con anticuerpos monoclonales Todos los aislados de virus del herpes simple se tipificaron por anticuerpos conjugado de fluorescencia monoclonales (Syva Microtak HSV-1, HSV-2 Palo Alto, CA), de acuerdo con los fabricantes instructions.12 Serología ensayos un examen de anticuerpos de inmunofluorescencia indirecta se realizó tal como se describe previously.13 análisis estadístico el tamaño de la muestra se calculó sobre la suposición de que los síntomas clínicos de herpes simplex virus gingivoestomatitis puede durar 5-15 días con una desviación estándar de cinco días. Sobre la base de estos datos, se calculó que se necesitaría un tamaño de muestra de 60 niños con virus del herpes simple probada para detectar una diferencia de 2,5-3,0 días entre los grupos de tratamiento con una potencia de 0,80 y un nivel de significación de 0,05. Los tiempos de la desaparición de los síntomas (lesiones en la boca, fiebre, lesiones externas, babeo, y dificultades para comer y beber) se compararon mediante la prueba no paramétrica de Mann-Whitney. Las puntuaciones de gravedad de las dificultades para comer y beber se compararon mediante la prueba 2. Se aplicó la prueba t para comparar los grupos con respecto a la variablesthat continua es, la diferencia de temperatura máxima, los resultados de laboratorio (hemoglobina, células polimorfonucleares y linfocitos), y el número de días hasta el último cultivo positivo y al primero cultivo negativo. Por último, se utilizó la prueba exacta de Fisher para determinar las diferencias en el grado de cumplimiento y la admisión entre los grupos. Sólo los niños con evidencia de laboratorio de infección por el virus del herpes simple (cultivo positivo o un resultado serológico) se incluyeron en el análisis estadístico para el resultado de eficacia, de acuerdo con el protocolo. Resultados En total, 72 niños fueron inscritos entre diciembre de 1993 y febrero de 1995. Treinta y seis niños fueron asignados al azar para recibir aciclovir y 36 para recibir el placebo. Diez niños cuyos cultivos virales fueron negativos para el virus del herpes simple y cuyos resultados serológicos negativos mantenido durante la convalecencia fueron excluidos de la evaluación clínica, al igual que un niño cuyos padres se negaron a continuar con el seguimiento tras día 2. Por lo tanto, la población final del estudio comprendió 61 niños con cultivos positivos para el virus del herpes simple 31 niños estaban en el grupo que recibió aciclovir y 30 estaban en el grupo de placebo. A la admisión, los dos grupos fueron similares en cuanto a las variables demográficas y la gravedad de la sintomatología clínica (tabla 1). Dos niños en el grupo de aciclovir y tres en el grupo de placebo fueron admitidos para la rehidratación en la inscripción. Las variables demográficas, clínicas y hematológicas al ingreso en 61 niños en la unidad de cuidados ambulatorios de una fiebre hospital pediátrico terciario La fiebre desapareció significativamente más temprano en los niños en el grupo de aciclovir que en los del grupo placebo (mediana de 1 V Jornada 3 días (tabla 2). las lesiones extraorales en el día 0 aproximadamente un tercio de los niños en cada grupo tenían lesiones herpéticas extraorales (tabla 1). los niños en el grupo de aciclovir no desarrollaron nuevas lesiones después del tratamiento se había iniciado. Doce de los del grupo placebo, Sin embargo, continuó desarrollando lesiones extraorales después del tratamiento se había iniciado. la duración de la lesión fue significativamente menor en el grupo de aciclovir (mediana 0,0 v 5,5 días (tabla 2). comer y beber capacidad de la admisión, todos los niños habían de comer y beber dificultades. en el día 8 del tratamiento, en el grupo de aciclovir dos niños habían dificultades para comer y beber un niño tenía dificultades, en comparación con 14 y 9 niños, respectivamente, en el grupo de placebo. La duración media de las dificultades en la alimentación fue de 4 v 7 días, respectivamente, y de las dificultades de bebidas fue de 3 V 6 días, respectivamente (tabla 2). Duración de las variables clínicas Tabla 3) representa los datos clínicos de todos los niños asignados al azar en el estudio, excepto el niño que abandonó el estudio en el día 2. Diez de los 71 niños no mostró evidencia de infección por el virus del herpes simple. En el análisis por intención de tratar, la duración de todas las variables clínicas medidos seguía siendo significativamente menor en el grupo de aciclovir que en el grupo placebo (tabla 3). La mediana (rango) de duración (en días) de las variables clínicas de todos los niños inscritos (n72) del Hospital de admisión Cinco niños fueron admitidos antes de su inclusión en el estudio (tabla 1). Entre los niños no admitidos, ninguno tratado con aciclovir fue admitido después de iniciado el tratamiento, mientras que tres niños en el grupo de placebo fueron admitidos durante dos o tres días para rehidratación (P0.11). Las recurrencias de selección de teléfono de los niños inscritos 16 meses después del inicio del estudio mostró sólo un caso de herpes labial (en un niño en el grupo placebo). Los cultivos virales Todas las culturas (positivo para el virus del herpes simplex en todos los niños incluidos en el estudio) fueron identificados como Tipo 1. Los cultivos se obtuvieron cada dos o tres días, así que si un niño tuvo un cultivo positivo en el día 0 y el día 3, se asumió que él o ella también fue positiva en los días 1 y 2. de acuerdo con esta evaluación, los niños del grupo de aciclovir tuvieron un período significativamente más corto de la cultura de carga viral positiva que aquellos en el grupo placebo (mediana (rango 1-3 ) 1 v 5 (1-10) días) respectivamente (diferencia 4 días, intervalo de confianza del 95 2/9 hasta 5/1) (tabla 2). Se tomaron muestras serológicas serología de examen durante las fases aguda y de convalecencia de la infección estaban disponibles para 41 niños. En aquellos con cultivo negativo para el virus del herpes simple (10 casos), los hallazgos serológicos de las muestras de convalecencia fueron negativos. De los incluidos en el cálculo de la eficacia, 18 eran del grupo aciclovir y 13 del grupo placebo. No se observaron diferencias entre los grupos en la seroconversión o títulos máximos de anticuerpos de inmunofluorescencia. Todos los niños tenían seroconversión con títulos de 64. Cumplimiento Cumplimiento fue buena en ambos grupos: 29 niños en el grupo de aciclovir y 24 en el grupo placebo recibieron 80 del tratamiento prescrito, y el resto usado 50-80 (P0.117). Los efectos secundarios No hay efectos secundarios significativos se registraron en ninguno de los grupos. Dos niños de cada grupo tenían síntomas gastrointestinales leves que se resolvieron espontáneamente después de 24 a 48 horas sin un cambio en el tratamiento del estudio. Discusión El tratamiento con aciclovir por vía oral suspensionstarted durante los tres primeros días de la aparición de la gingivoestomatitis herpética y continuó durante siete dayswas demostrado ser significativamente más eficaz que el placebo en la reducción de la severidad de los síntomas clínicos y reducir el período de infectividad como consecuencia de la diseminación viral . El efecto beneficioso de aciclovir fue evidente en todas las variables clínicas evaluadas, la tasa de curación de las lesiones orales y extraorales, la duración de la fiebre, y la duración de las dificultades para comer y beber. En la intención de tratar el análisis de todos los niños inscritos, incluyendo aquellos sin infección por el virus del herpes simple probada, la diferencia entre los grupos de tratamiento se mantuvo altamente significativa (tabla 3). Ningún niño en el grupo de aciclovir fue admitido después del tratamiento se había iniciado, en comparación con tres niños en el grupo de placebo que fueron admitidos para la rehidratación. El efecto beneficioso del tratamiento con aciclovir se ha informado anteriormente en un estudio.7 abierto El estudio mostró que en los niños con gingivoestomatitis herpética que fueron tratados con aciclovir, la fiebre desapareció después del tercer día de tratamiento en todos los casos, concomitante con la notable mejora en lo oral lesiones. De los 33 niños, sólo alrededor del 10 tenían lesiones orales o extraorales después de seis días de tratamiento. gingivoestomatitis herpes es una enfermedad contagiosa, especialmente entre los niños en comunidades cerradas o la guardería centres.14 15 Los datos relativos a transmisión intrafamiliar no son claros. En los niños pequeños virus herpes simplex se transmite principalmente por contacto con las secreciones orales infectados. En los niños tratados con aciclovir, el período de la replicación viral fue significativamente más corto que en los que recibieron placebo. Después de tres días de tratamiento aciclovir todos los cultivos virales se convirtieron en negativos, en comparación con casi 50 cultivos positivos en el día 6 en el grupo placebo, indicando probablemente una disminución de la infectividad de los niños tratados. Las recurrencias de la gingivoestomatitis son inusuales en huéspedes normales y son más probablemente relacionados con la inmunidad después de las infecciones. Una cuestión importante es el efecto del tratamiento con aciclovir sobre la inmunidad a largo plazo contra el virus del herpes simple. Los datos serológicos en este estudio, aunque disponible para sólo la mitad de los niños, no mostraron diferencias entre los grupos de aciclovir y placebo en la respuesta inmune humoral al virus. La influencia del tratamiento sobre las recurrencias locales necesita seguimiento a largo plazo. Se ha expresado preocupación por la posible selección de cepas resistentes a aciclovir una vez que se está utilizando para tales trastornos relativamente comunes como gingivoestomatitis herpética. La mayoría de los aislados clínicos resistentes a aciclovir se han recuperado de los pacientes inmunocomprometidos que reciben múltiples ciclos de tratamiento. Un tratamiento de siete día de aciclovir en niños normales es por lo tanto poco probable que crear un problema. El aciclovir se ha utilizado para prevenir el herpes genital recurrente durante más de seis años, y no hay cepas resistentes han sido isolated.16 La manifestación clínica de la gingivoestomatitis herpética varía desde una enfermedad leve a severa con un curso de ingreso en el hospital. En el grupo placebo (n30), lo que representó el curso natural de la gingivoestomatitis herpética, lesiones orales se encontraron en 25 niños durante siete días o más, y las dificultades para comer y beber en 16 (datos no mostrados). Durante este período, los niños enfermos no pudieron asistir a la guardería o jardín de infancia. Aunque este estudio no pretende abordar el tema económico del tratamiento con aciclovir en la gingivoestomatitis, la reducción significativa de la duración de la enfermedad y la prevención de la admisión son propensos a permitir que los niños y sus padres para volver a su vida normal antes, un beneficio que puede equilibrar el precio del tratamiento. Agradecimientos Financiación: El estudio fue financiado en parte por la Fundación Wellcome, Londres. Conflicto de intereses: Ninguno.